La introducció de la Inquisició a Catalunya data de finals del segle XII quan, el 1194, Alfons el Trobador va promulgar a Lleida un document contra els valdesos (heretges del cristianisme romà), subscrit per alts dignataris de la clerecia i de la noblesa, en el qual se’ls declarava enemics públics de Crist i dels seus regnes. El 1198, Pere el Catòlic va promulgar una constitució en el mateix sentit. D’aquesta manera, des del segle XIII, podem veure com la Inquisició s’institucionalitza a la Corona d’Aragó, sempre sota control papal, per reprimir els progressos de les heretgies, primer dels valdesos i posteriorment dels càtars.

Durant el regnat de Jaume I el Conqueridor (1213-1276), la inquisició va fer un gran pas endavant cap a la institucionalització amb la figura del dominic Ramon de Penyafort, el qual va configurar-la i va vincular-hi en certa mesura el seu orde de predicadors. D’aquesta manera, el desplegament de la Inquisició era un fet a Catalunya abans del 1240. I en el Concili de Tarragona de 1242 va realitzar-se la codificació definitiva de la institució per acomodar-la dins del context medieval català.
Si bé la Inquisició medieval va actuar fonamentalment sobre les heretgies valdesa i càtara, també van produir-se processos esporàdics i ressonants en el context de l’època, especialment durant el segle XIV, com ara el dels templers, sobre els quals va dictar-se una sentència absolutòria a Tarragona el 1312, o el de l’alquimista i teòleg Arnau de Vilanova, substanciat el 1316, quan ja era mort. Després d’un període força repressiu encapçalat per l’inquisidor Nicolau Eimeric (1356-1399), aquest tribunal va esdevenir pràcticament inoperant a la Corona d’Aragó durant el segle XV.
Quan el 1478 els Reis Catòlics van obtenir del papa Sixt IV la butlla que els permetia organitzar el tribunal del Sant Ofici a la Corona de Castella sota el control directe de la monarquia com a instrument repressiu contra els judaïtzants, Ferran el Catòlic va voler introduir aquesta Inquisició moderna a Catalunya i els altres regnes de la Corona d’Aragó.
Així, el 1481, el rei catòlic va nomenar dos inquisidors, Cristòfol de Gualbes i Joan Orts, per a substituir a València els representants de la vella Inquisició medieval. En resposta, Sixt IV va expedir la butlla Gregis dominici, amb la qual es rectificaven les mesures preses per Ferran i es restaurava la Inquisició eclesiàstica medieval. S’iniciava una dura batalla diplomàtica en la qual s’imposarien els criteris de Ferran el Catòlic: el 1483 Tomás de Torquemada, confessor dels Reis Catòlics, era nomenat Inquisidor general de les corones de Castella i Aragó. Així, la Inquisició era implantada a Saragossa i València (1484), Barcelona (1486), Mallorca (1488), Sicília (1487) i Sardenya (1492), però mai va introduir-se a Nàpols.
L’oposició a la introducció de la nova Inquisició va ser intensa en la Corona d’Aragó, especialment per part de les institucions catalanes, les quals es resistien a la introducció del Sant Ofici perquè el consideraven una eina al servei de l’autoritarisme monàrquic. D’aquesta manera, la Diputació del General, el Consell de Cent de Barcelona i d’altres institucions, com la cúria episcopal, van resistir-se a acceptar la nova institució de la monarquia. Segons les institucions catalanes, la Inquisició emprava uns procediments judicials que atemptaven contra les lleis i constitucions del país i les seves atribucions topaven amb les pròpies dels tribunals de les institucions catalanes. És a dir, era un conflicte de jurisdiccions.

Tanmateix, la resistència va ser inútil. El febrer de 1486, el papa Innocenci VIII va destituir tots els inquisidors papals a la Corona d’Aragó. A continuació, Ferran el Catòlic va nomenar Alonso de Espina i Sancho Marín com a inquisidors del Tribunal de Barcelona. El 14 de desembre de 1487 es produïa el primer acte públic de la nova Inquisició a la ciutat comtal: una processó de penitenciats van ser reconciliats amb la fe catòlica en un acte de fe realitzat a la Plaça del Rei. Entre aquesta data i el 1505, el tribunal de Barcelona va processar més de mil persones, més de la meitat de les quals ja s’havien exiliat en els anys anteriors, i només vint-i-cinc van ser absoltes. S’iniciava una etapa fosca de la història del país.
Habitualment, la crítica historiogràfica catalana a aquesta acció deriva en el fet que va suposar la introducció i aplicació d’una mentalitat forana, un eufemisme que evita parlar de mentalitat castellana, per part de Ferran el Catòlic. Però això és fals. La realitat és que la Inquisició formava part d’un projecte polític comú impulsat pels Reis Catòlics i que Ferran compartia cegament: la unitat religiosa dels regnes de la monarquia. El problema, en realitat, era de jurisdiccions, immunitats i privilegis, així com de resistència de les oligarquies catalanes a les tendències autoritàries de la monarquia en detriment del pactisme, tensions que s’estaven reproduint arreu d’Europa en aquest període.
L’inquisidor general a Catalunya no atenia totes les diòcesis del Principat, sinó només les de Tarragona, Barcelona, Girona, Lleida, Urgell, Vic i Elna. D’aquesta manera, la de Tortosa va ser incorporada a la inquisició valenciana. Sovint es presenta el tribunal com un instrument de castellanització. És només una veritat a mitges ja que alguns inquisidors van ser d’origen català, certament una minoria, però la majoria de càrrecs menors van ser ocupats sistemàticament per gent del país.
Instaurada la Inquisició, l’oposició institucional no va cessar. Així, en cada convocatòria de corts els representants dels braços catalans van presentar queixes contra les actuacions del tribunal i un seguit de propostes per ajustar el funcionament a les lleis catalanes. A més, durant molts anys els consellers de Barcelona van negar-se a acceptar les invitacions dels inquisidors per a participar en els actes de fe celebrats a la capital catalana.
Entre el 1507 i el 1518 les tensions van suavitzar-se temporalment per donar pas a un període de pretesa autonomia inquisitorial catalana amb els nomenaments com a inquisidors del bisbe de Vic i de Lleida Joan d’Énguera (1507-13) i els bisbes de Tortosa Lluís Mercader (1513-16) i Adriaan Floriszoon (1516). Però el 1518 el càrrec es fusionaria i tots els tribunals locals passaren a dependre del Consell de la Suprema. En conseqüència, des d’aquest moment, l’organització i el procediment de la Inquisició va ser comú a Castella i a Aragó.
Els xocs entre la Inquisició i les institucions catalanes van ser habituals des de la introducció de la dinastia dels Àustries. Per exemple, el 1528, podem trobar una causa oberta al Tribunal de Barcelona contra la mateixa Diputació del General, quan aquesta va negar-se a pagar al Sant Ofici les pensions d’uns censals que rebia un condemnat per heretgia.
Destaca l’enfrontament de 1532, quan l’inquisidor Fernando de Lloaces va empresonar una sèrie de ciutadans de Barcelona acusats de blasfèmia. Una comissió de juristes i teòlegs, promoguda pels diputats de la Generalitat, els consellers de la ciutat i el bisbe de Barcelona, van dictaminar que l’inquisidor s’havia excedit en les seves competències i les institucions catalanes van obrir un procediment contra Lloaces. La monarquia va haver d’intervenir per aconseguir un sobreseïment mutu del cas.
En realitat, l’actuació de Lloaces contra la blasfèmia a Barcelona era la resposta als procés que la Diputació del General havia iniciat uns mesos abans contra el receptor general de la Inquisició, el qual havia estat acusat de vendre teles i sedes procedents dels béns embargats als condemnats sense el consentiment de la Generalitat que veia com no rebia els impostos derivats de la venda. És a dir, el resultat d’un nou conflicte de jurisdiccions, immunitats i privilegis.
Un altre conflicte institucional destacat entre la Inquisició i la Diputació del General pel xoc de jurisdiccions va esclatar el 1568. En aquesta ocasió, els inquisidors i els familiars dels membres del Sant Ofici van negar-se a pagar els impostos corresponents a la Generalitat. L’escalada de les tensions institucionals, els inquisidors Padilla i Zurita van excomunicar els diputats i oïdors de la Generalitat i van empresonar el diputat Andreu Ferrer. Una nova intervenció reial va permetre arribar a una concòrdia que limitava el nombre de familiars del Sant Ofici i les seves competències.
Lògicament, mentre que les institucions catalanes veien amenaçades les seves jurisdiccions, immunitats i privilegis, els inquisidors del Tribunal de Barcelona representaven el contrapunt i consideraven que la força i la pressió de les lleis i de les institucions del Principat els impedien exercir les seves funcions. En definitiva, el conflicte institucional mai va ser totalment resolt fins el segle XVIII.