Després de retre comptes sobre el primer viatge al Nou Món davant els Reis Catòlics, Cristòfor Colom va començar els preparatius pel seu segon desplaçament a Amèrica. En paral·lel, seguint la mentalitat de l’època, el 1493, Ferran i Isabel van obtenir del papa Alexandre VI (el papa Borja) una butlla que els concedia els drets exclusius sobre les terres descobertes per Colom amb la finalitat d’explorar-les i evangelitzar-les. A la butlla Inter Caetera es concedia el domini del Nou Món als reis de Castella, deixant els monarques aragonesos sense cap dret sobre Amèrica en el cas que en un futur es dividís l’herència dels Reis Catòlics.
D’altra banda, la promulgació de la butlla papal va obrir un conflicte polític amb Portugal, país que en aquell moment també intentava trobar una ruta pròpia cap a les Índies. El problema es va resoldre mitjançant el Tractat de Tordesillas de juny de1494, en el qual va establir-se una línia de demarcació al meridià 46. El Tractat dividia el món entre les dues potències.
Disposats a assentar ràpidament la presència hispana a les noves terres descobertes per Colom, els Reis Catòlics van disposar l’organització d’un nou viatge amb finalitats exploratòries, però en aquesta ocasió també colonitzadores i religioses. D’aquesta manera, en aplicació de la butlla papal, Isabel i Ferran van demanar a Colom la conversió i un bon tractament vers els indis, els quals van passar a ser considerats com vassalls de la Corona de Castella, així com la fundació d’una colònia que promogués el comerç d’or i mercaderies entre el Nou Món i Europa.
L’èxit de la primera expedició va comportar que aquesta vegada el nombre de voluntaris que van presentar-se per a participar en la missió es desbordés: mil cinc-cents homes van integrar l’expedició. D’entre el gruix d’expedicionaris van destacar alguns personatges catalans a qui Colom va encarregar diferents càrrecs de govern: Pere Margarit, Bernat Boïl, Miquel Ballester, Antoni de Torres i el frare Ramon Pané.
L’expedició va salpar de Cadis el 25 de setembre de 1493 amb 5 naus i 12 caravel·les. En aquest viatge, Colom va variar el rumb respecte del primer viatge: des de la Gomera va escollir una ruta més meridional, la qual va portar els expedicionaris a arribar a Amèrica en només 21 dies. S’havia descobert la ruta més eficaç i ràpida per arribar a Amèrica a través de l’Atlàntic. Així, Colom va arribar a les Petites Antilles, a l’Illa Deseada (Dominica).
En aquesta ocasió, Colom va recórrer noves illes del Nou Món, d’entre les quals destaquen Puerto Rico i Guadalupe. Però, aviat arribaria el primer cop important que va rebre l’expedició. En posar el peu a La Española (Hispaniola) van trobar-se amb la destrucció de La Nativitat, la fortificació que s’havia aixecat amb les restes de la Santa Maria i que sota el comandament de Diego de Arana allotjava trenta-nou homes del primer viatge. Aquests primers colonitzadors van ser exterminats pels indígenes, els quals els acusaven de raptar les seves dones i d’atacar els seus poblats a la recerca d’or.
El 6 de gener de 1494 Colom va fundar la primera ciutat del Nou Món: La Isabela, situada al nord de l’actual República Dominicana. Després de deixar els seus homes de confiança a càrrec de La Española, Colom va dedicar-se novament a l’exploració, i va tornar a recórrer Cuba convençut que s’havia topat amb terra ferma i que es trobava a Àsia. Posteriorment va descobrir Jamaica, que va identificar amb el mític regne de Saba i va batejar amb el nom de Santiago. Igualment, en aquest viatge Colom va descobrir les illes de Martinica i Trinidad, així com una part de la costa continental d’Amèrica.
Si bé la missió exploradora va anar avançant, la tasca colonitzadora de Colom va resultar un fracàs. L’adaptació dels colonitzadors a la vida en terres americanes va ser força complicada. El primer error de l’almirall va produir-se a l’hora d’escollir l’emplaçament de La Isabela ja que la colònia va aixecar-se en un lloc insalubre. Així, segons el testimoni del metge Chanca, “la gente ha adolecido en cuatro o cinco días el tercio de ella”. Però, a més, Colom no va ser capaç d’organitzar correctament la colònia: va imposar el treball forçat i el racionament dels aliments, i en conseqüència, en unes poques setmanes, van morir prop de la meitat dels membres de l’expedició.
D’altres decisions polèmiques de Colom en la seva tasca de virrei i governador van derivar-se del fracàs de les expedicions a l’hora de trobar or. Aleshores, veient les dificultats per obtenir beneficis de la colonització, l’almirall va optar per enviar esclaus indis a Castella a canvi de rebre aliments. Amb la situació desesperada dels colons, el 24 d’abril, Colom va optar per abandonar La Isabela, delegant el seu govern en un Consell integrat per Diego Colon, Pere Margarit, Bernat Boïl i Alonso de Ojeda, per dedicar-se a l’exploració. No va retornar fins el 26 de setembre quan, emmalaltit, va haver de reposar durant cinc mesos.
El desgovern de la primera colònia americana va ser total. I a la Península, gràcies al testimoni dels retornats Boïl i Margarit, va començar a prendre forma el descrèdit colombí. I el conflicte més greu encara no havia esclatat. Davant les protestes, l’oposició i la sublevació dels indígenes vers la presència hispana, Colom va adoptar una política repressiva que seria durament censurada pels Reis Catòlics. Així, l’almirall va iniciar una expedició contra la tribu de Guatiguaná, assassinant bona part dels seus integrants i capturant uns cinc-cents esclaus que van ser enviats a Castella. Però, en aquesta ocasió, els Reis Catòlics van ordenar aturar el pagament de la venta dels esclaus “porque nos querríamos informarnos de letrados teólogos e canonistas si con buena conciencia se pueden vender estos por esclavos o no”.
La situació a La Española va arribar a tal grau de deteriorament que els monarques, sense comptar amb el vistiplau de l’almirall, van concedir permís a d’altres expedicions privades per explorar, colonitzar i explorar el territori i van ordenar una investigació que fiscalitzés el seu govern. Així, els Reis Catòlics van ordenar al comendador Diego Carrillo que “en ausencia del almirante provea en todo lo de allá, y aun en su presencia, remedie las cosas que conviniere remediarse, según la información que hovimos de los que de allá vinieron”.
Finalment, però, comissari reial enviat per la monarquia al Nou Món, l’octubre de 1495, va ser Juan de Aguado, el qual viatjava amb l’ordre d’establir un racionament dels aliments entre els pobladors i de fiscalitzar el govern de Colom. Segons el testimoni de Las Casas, després de la seva arribada a La Española, “Juan Aguado se entrometía en cosas […] con lo que el Almirante sentía por grandes agravios. Decía y hacía cosas en desacato del Almirante”. I segon el relat d’Oviedo “todos los españoles se le ofrecieron en todo lo que les dijese de parte de los Reyes Católicos: e ahí desde a pocos días, dijo al Almirante que se aparejase para ir a España, lo cual el sintió por cosa muy grave, e vistiese de pardo, como fraile y dejose crecer la barba”.
D’aquesta manera, Colom a veure’s obligat a retornar cap a Castella el 1496. Una flota composada per Colom, Aguado i dos-cents vint colons va arribar a Cadis l’11 de juny. L’almirall va demanar una entrevista amb els reis, però aquesta no va celebrar-se fins a la tardor. Colom encara tindria una nova oportunitat abans de caure definitivament en desgràcia als ulls de la monarquia.
