Immediatament després de l’arribada de Colom a Amèrica va començar la conquesta espanyola d’aquells territoris. D’aquesta manera, ben aviat es van establir ciutats i centres comercials a les Antilles (Cuba, La Hispaniola) i a l’Amèrica central (Panamà). Però la possessió de les illes caribenyes no va satisfer les expectatives hispanes: la producció d’or era escassa, els colonitzadors no s’adaptaven bé al clima tropical i els conreus europeus no arrelaven a les noves terres.
Davant d’aquests problemes els conqueridors van decidir explorar i colonitzar el continent. Es van interessar principalment per les zones més poblades i amb un clima i un paisatge més semblants als d’Europa. Per això van quedar sense explorar regions molt àmplies, especialment les grans selves de l’interior i les terres fredes del sud. D’aquesta manera, van produir-se moltes expedicions de conquesta a l’Amèrica Central i del Sud.
La conquesta de Mèxic. La primera gran expedició en terra ferma es va realitzar sota el comandament d’Hernán Cortés, un hidalgo extremeny que va conquerir Mèxic, fins aleshores sota el domini de l’Imperi asteca.

L’expedició de Cortés va sortir de Cuba i en arribar a territori mexicà va fundar la ciutat de Veracruz, des d’on s’internaria en el continent. En arribar a Tenochtilán, la capital asteca, va posar-se en contacte amb l’emperador Moctezuma qui en un principi va fingir sotmetre l’Imperi al domini espanyol. Més endavant, però, els asteques es van revoltar, van matar el propi Moctezuma i van expulsar els espanyols de la ciutat. Hernán Cortés va perdre la meitat dels seus soldats en l’anomenada Noche Triste, però va aconseguir refer el seu exèrcit i va vèncer els asteques a la batalla d’Otumba. D’aquesta manera, des del 1521, els territoris asteques van quedar incorporats a l’Imperi hispànic sota la denominació de Nueva España.
La conquesta del Perú. Un altre extremeny, Francisco Pizarro, va ser qui va dirigir la conquesta del Perú, dominat fins aleshores per l’Imperi inca. Amb l’ajuda de Diego de Alamagro i amb un nombre relativament reduït de soldats, Pizarro va arribar al Perú el 1531 i va aprofitar-se de la crisi interna i les lluites civils dels inques per a conquerir el territori.

Pizarro va aprofitar-se de la greu crisi política produïda per la successió del càrrec d’Inca i, amb la col·laboració d’altres pobles indígenes sotmesos pels inques, va fer capturar i executar l’emperador Atahualpa, fet que va facilitar l’entrada dels espanyols a Cuzco, la capital de l’Imperi. Ben aviat, però, sorgirien importants diferències polítiques entre Pizarro i Almagro que generarien un seguit de lluites civils en les quals tots dos acabarien perdent la vida. Finalment, el 1572, el darrer emperador inca, Tupac Amaru, va ser assassinat pels conqueridors finalitzant el procés de conquesta.
Altres conquestes i exploracions. D’aquesta manera, una part de l’Amèrica del Nord, i tota l’Amèrica Central i del Sud (exceptuant el Brasil) van ser colonitzades pels espanyols. Així, Almagro primer i Pedro de Valdivia després van protagonitzar la conquesta de Xile. També es van fer expedicions d’exploració, com la de Francisco de Orellana que va recórrer l’Amazones o la de Juan de Garay que van fundar Buenos Aires. A més a més, Amèrica va ser el punt de partida d’expedicions pel Pacífic, com ara la de Legazpi i Urdaneta, que van sortir de Mèxic cap a l’oest i van conquerir les illes Filipines, a la banda asiàtica del Pacífic.
Els instruments de la conquesta. En la conquesta del territori americà els espanyols van tenir una notable superioritat militar, fet que va facilitar la submissió dels pobles indígenes.
Els conqueridors eren homes amb un important afany per viure aventures obtenir riqueses tot traslladant els ideals de la cavalleria en la conquesta americana. Les expedicions estaven dirigides i organitzades per particulars que rebien del rei una capitulació de conquesta, és a dir, una autorització per reclutar un exèrcit i conquerir un territori determinat.
Les despeses de l’expedició corrien a càrrec del conqueridor. Un cop conquerit, el territori passava a mans del monarca. A canvi, el rei concedia al conqueridor el títol de governador o capità i una extensa part de les terres i del botí. Molts dels conqueridors es van llançar a la conquesta de les índies motivats per l’efecte crida de les promeses de trobar-hi or i plata amb una gran facilitat.
El nombre de soldats era molt inferior al dels pobles conquerits, però els indígenes van ser sorpresos per la violència dels conqueridors i la superioritat de l’armament que duien, sobretot pels cavalls, uns animals que eren inexistents al continent fins a l’arribada dels espanyols i que va ser rebut amb gran temor pels amerindis, i les armes de foc, també desconegudes i que tenien una potència i un abast de tir molt superior a les seves fletxes i llances.
També va facilitar la conquesta el fet que circulessin antigues creences i tradicions asteques i inques que parlaven de l’arribada dels enviats dels déus des de l’oceà. Així, molts dels pobles indígenes americans van arribar a creure’s que es trobaven amb déus armats amb armes diabòliques i per aquest motiu van sotmetre’s als espanyols amb més facilitat i resignació.
Un últim factor a considerar van ser les baralles i enemistats entre els propis pobles americans, que els conqueridors van aprofitar per establir aliances, com en el cas de Pizarro en la seva lluita contra els inques.